Programme de recherche SEDv  février 2017  Pr X. Jeunemaitre

 

 

SYNDROMES D’EHLERS DANLOS VASCULAIRE

PROJETS EN COURS DANS LE CENTRE DE REFERENCE DES MALADIES VASCULAIRES RARES

ET DANS L’ EQUIPE INSERM U970 – EQ3  (RESPONSABLE PR X JEUNEMAITRE)

 

Introduction à l’attention de l’AFSED

 

Les projets décrits ci-dessous sont un ensemble de projets de recherche clinique et fondamentale que notre équipe de recherche a initié depuis plusieurs années tant au niveau de l’hôpital (Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares) que de notre équipe INSERM (U970, PARCC). De ce fait, de nombreuses personnes sont associées aux différentes recherches indiquées ci-dessous, et plus particulièrement : Dr Michael Frank, Dr Salma Adham pour les projets de recherche clinique ; Dr Juliette Albuisson, Dr Anne Legrand pour les projets de recherche génétique ; Dr Juliette Albuisson, Dr Khadija Lalhou-Lafotêt, Mr Jean-MichaelMazzella pour les études d’impact psychologique et social ; Mme Irmine Loisel-Ferreira, Mlle Amélie Gianfermi,  Mme Erika Fontaine, Dr Ophélie Said, Mlle Hélène Servas, pour les projets de recherche expérimentale.

Certains de ces projets sont très aboutis, d’autres viennent juste de démarrer ; certains ont reçu des financements institutionnels (Ministère de la Santé, INSERM, Agence Nationale pour la Recherche), d’autres des financements d’association de patients (AFSED) et de fondations (Fondation pour la Recherche Médicale).  Ces financements récurrents ne suffisent cependant pas à couvrir l’ensemble des consommables et des salaires nécessaires et nous devons opérer des choix, afficher des priorités sur tel ou tel aspect. Un financement supplémentaire venant de l’AFSED serait investi de façon prioritaire sur les recherches thérapeutiques expérimentales chez la souris ainsi que sur la recherche debiomarqueurs de sévérité et de gènes modificateurs chez l’homme (voir ci-dessous).

Comme l’ensemble de nos programmes de recherche sont écrits en anglais, nous nous permettons de vous transmettre les principaux qui sont en cours et pour chacun les éléments principaux dans cette langue, ce qui nous évite une traduction de l’ensemble des textes. Nous sommes cependant à votre disposition pour toute précision.

 

Le 5 février 2017 – Xavier Jeunemaitre

 

 

 

 

 

Projets de recherche sur le SED vasculaire.

 

Introduction

 

Le syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire est une maladie génétique rare de transmission autosomique dominante((risque ½ pour l’enfant si l’un des parent est atteint))

avec une prévalence estimée à 1/150 000 cas.

Il est causé par des mutations sur le collagène de type III (gène COL3A1 codant pour la chaîne pro-alpha 1 du procollagène de type III).

Les patients sont exposés à des complications imprévisibles menaçant le pronostic vital, typiquement des dissections et des ruptures artérielles spontanées, des perforations intestinaleset des ruptures utérines (Pope et coll. 1996).

Les  événements cliniques surviennent habituellement chez l’adulte jeune.

Chaque complication est àhaut risque vital et,en conséquence, l’espérance de vie est réduite, estimée au début des années 2000 à une médiane de 48 ans

(Pepin, 2000).

Avec le centre de référence des maladies vasculaires rares à l’Hôpital Européen Georges Pompidou, dans les huit dernières années, nous avons recueilli  de l’information clinique,  radiologique et biologique, nous avons mis au point une biobanque de fibroblastes en culture provenant des patients atteints et nous avons conduit la première étude thérapeutique randomisée publiée (Ong,  2010) pour cette pathologie. Nous avons maintenant accès à une cohorte française unique(plus de 120 familles, 250 sujets atteints) qui sera un instrument pour le programme de recherche clinique détaillé ci-dessous. De plus nous avons créé un modèle murin KI COL3A1 qui reproduit les principales caractéristiques de la pathologie, c’est-à-dire rupture aortique spontanée à un âge jeune (approximativement 30 à 50 % de mortalité entre 8 et 20 semaines).                 Ensemble avec le modèle de souris hétérozygotes COL3A1 KO que nous avons importé (Liu, 1997) et déjà étudié au niveau vasculaire dans notre laboratoire (Faugeroux,2013), ces modèles de souris seront utilisés pour une recherche translationnelle permettant une meilleure stratégie thérapeutique.

 

 

 

2-1.

Établissement de la première cohorte nationale prospective : RaDiCoSED vasculaire (financé par l’INSERM).

 

RADICO (RAreDIseasesCOhortes) cohorte de maladies rares financée par le Ministère de la recherche jusqu’en décembre 2019 à hauteur de 10 millions d’euros dans le contexte d’un programme de cohortes d’ « investissements d’avenir » dirigé par l’agence nationale de recherche.

Le programme servira à équiper la France d’instruments épidémiologiques majeurs capables d’éluciderles déterminants de santé, d’optimiser les pratiques médicales et les directives de santé publique relatives aux patients atteints de maladies rares.

Le principal objectif de RADICO est un recueil prospectif, dans le champ des maladies rares, de données extensives phénotypiques((par examen médical détaillé du patient et de ses symptômes et complications)) avec une vision sur la recherche clinique et épidémiologique en lien avec la recherche translationnelle et basique. Les données peuvent être diversifiées : anatomiques (imagerie médicale), biochimiques, moléculaires etc.

Le centre de référence des maladies vasculaires rares a établiavec succès en 2014 une cohorte nationale concernant le syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire. C’est une des 16 cohortes sélectionnées parmi plus de 50 propositions. À travers la création d’une base de données prospective, accessible par le Web par à la fois le centre de références maladies vasculaires rares et par les 14 centres de compétences, avec des items décrivant les caractéristiques cliniques, biologiques, radiologiques et thérapeutiques de chaque patient.

 

Notre cohorte RADICO SED vasculaire a les objectifs suivants :

 

1) l’établissement d’une base de données nationale de la pathologie ayant satisfaite aux demandes techniques et de régulation et pour lesquelles les variables sont interchangeables de manière internationale et qui aura une interface avec la base de données minimanationaledes maladies rares (appelée BAMARA).

2) une estimation du coût de santé des maladies rares, mais sévères par enregistrement du nombre des visites de patients internes et externes incluant les examens d’imagerie, les hospitalisations pour complications, la morbidité et la mortalité.

3) l’étude de l’évolution précise de la maladie et en particulier les relations entre les signes majeurs et mineurs de la maladie, les différents types de complications (artérielle, digestive, pulmonaire, utérine) et les relations prospectives entre génotype ((le gène muté identifié)) et phénotype ((l’expression et la gravité de la maladie)).

4)l’affirmation prospective – en étude ouverte((étude effectuée dans divers centres)) aveugle((le patient ne sait pas s’il prend le médicament actif ou bien le placebo))– de l’effet bénéfique en particulier du céliprolol((“Célectol”)) sur la survenue de dissection ((la paroi de l’artère se déchire dans son épaisseur))et/ou rupture artérielle sur de nouveaux sites et la correspondance morbidité et mortalité.

5)la facilitation du recrutement de patients pour des essais nationaux à venir et même internationaux.

 

L’aspect technique a été conçu par la plateforme REDCAP pour RADICO en lien avec l’équipe du CRMVR. L’étude a obtenu en 2016 toutes les autorisations légales(Comités d’éthique, CCTIRS, CNIL). L’information des centres concernés a été faite en novembre 2016. Après information et consentement approprié, le recueil des données rétrospectives et prospectives pourra débuter en février 2017.

 

 

2.2. Retentissement Professionel, Psychologique, et de l’ERrance diagnostique dans le Syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire (Etude REPERE, Financement AFSED)

 

OBJECTIFS

1. Identifier et caractériser les difficultés dans les domaines psychologique, familial, et socioprofessionnel des patients dans le contexte spécifique de cette pathologie et de l’errance diagnostique qui y est associée,
2. Evaluer les conséquences de l’annonce dans ces différents domaines après l’établissement du diagnostic,
3. Proposer des recommandations en réponse à ces difficultés.

 

METHODES

Nous proposons une approche interdisciplinairedans le domaine de la génétique médicale et de la médecine vasculaire (Equipe 1), de la psychiatrie de liaison (Equipe 2), de la santé au travail (équipe 3) et des associations de patients (Equipe4). Cette étude quantitative sera basée sur l’utilisation d’un questionnaire portant sur les domaines précédemment cités.

 

1. Partie recherche (18 mois) : Après accords des Comités d’Ethique et de la CNIL, un auto-questionnaire construit en trois volets (socioprofessionnel, psychométrique, axé sur l’évaluation de l’errance diagnostique) sera envoyé à la majorité des patients de la population suivie par le CRMVR, les CC et les services de médecine vasculaire locaux, soit environ 200 patients (cas-index et apparentés). Il aura pour objectif de déterminer les caractéristiques démographiques et socioprofessionnelles des patients, certains éléments de leur parcours médical, ainsi que leurs difficultés psychologiques, familiales, et d’intégration sociale et professionnelle. Sa distribution sera précédée d’une phase de sensibilisation par l’Association Française du Syndrome d’Ehlers-Danlos (AFSED).

 

2. Partie analyse et intervention (6 mois) :

Cette seconde partie permettra la mise en place du plan d’analyse statistique, le dépouillement et la saisie des données, l’analyse et  la synthèse de l’étude quantitative. Cette étape finale de synthèse fera l’objet d’une approche multidisciplinaire en regroupant tous les acteurs de tous les partenaires du projet,  impliquant fortement l’association de patients.

 

PERTINENCES DU PROJET, RESULTATS ATTENDUS, IMPACT

L’errance diagnostique et les difficultés d’insertion des patients n’ont jamais fait l’objet d’étude pour le SEDv, pathologie de l’adulte jeune particulière par la bénignité de son phénotype avant la survenue de complications graves.

L’analyse des données permettra de préciser l’influence de la maladie, de sa morbidité, et de son délai diagnostique sur l’état psychologique, les difficultés familiales, le parcours scolaire, l’insertion professionnelle de ces personnes. Cette analyse permettra la rédaction et la diffusion de recommandations, adaptées aux réalités médicales et sociales, et en accord avec les attentes des patients. Les pratiques médicales mises en place secondairement à ces recommandations feront l’objet d’études prospectives ultérieures.

 

2-3

Biomarqueurs plasmatiques et urinaires associés avec la sévérité du phénotype (financement INSERM, FRF).

Un des caractères principaux du SED vasculaire est le côté non-prédictible de la survenue des complications majeures, spécialement les ruptures artérielles habituellement non précédées par la présence d’anévrismes ((qui pourrait être un signe de fragilisation des parois artérielles)). Notre objectif est d’identifier des biomarqueurs plasmatiques ou urinaires(substances dont on pourrait détecter la présence et le taux par une prise de sang ou un recueil d’urine)) qui pourraient refléter la diffusion et la sévérité de la maladie et possiblement le fait de prédire la survenue d’événements artériels soudains.

Des prélèvements plasmatiques et urinaires ont été effectués chez 50 adultes atteints de SED vasculaire, 50 patients atteints d’autres maladies artérielles et 100 patients contrôle (protocole de recherche clinique déjà approuvé, CRC-MEDIC 2011).

Les résultats positifs pourront être répliqués sur un second échantillon de 50 patients suivis prospectivement tous les six mois pendant trois ans pour évaluation de la survenue d’événements cliniques((symptômes et complications visibles)) et angiographiques((complications infra-cliniques détectables seulement par des examens complémentaires : scanner, écho…)) dans le contexte d’un programme de recherche clinique.

En supplément les biomarqueurs pourront être mesurés chez nos deux types de souris reproduisant la pathologie humaine SEDv.

 

 

 

 

Trois principaux types de biomarqueurs seront testés :

 

1) L’altération des produits de dégradation de la matrice extracellulaire.

((La matrice extracellulaire (MEC) désigne l’ensemble des grosses molécules extracellulaires du tissu conjonctif constitué de collagène, élastine, grosses molécules protéïques…))

Le réseau collagène est une structure métabolique active, avec un renouvellement

(en 3-4 mois) qui est le résultat d’un équilibre entre la synthèse par les fibroblastes((cellules du tissu conjonctif))  et les myofibroblastes et la dégradation par les métalloprotéases((enzymes de dégradation des protéïnes possédant un ion métal Zinc)) (Laurent 1987).

La recherche sur les biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène a identifié deux catégories :

– celles en rapport avec la synthèse de nouvelles molécules de collagène

– et celles qui reflètent leur dégradation (Lopez 2010).

 

Notre hypothèse est que la synthèse et le turnover du collagène de type III pourrait être gravement altéré et peut-être aussi d’autres collagènes fibrillaires, le collagène de type I en particulier avec lequel le collagène de type III forme des hétéros trimères((au niveau microscopique, les fibres se disposent par trois)).

 

Les mesures de ces protéines et peptides seront examinées

1. a) dans le plasma pour lequel ces dosages sont standardisés en utilisant le kit Elisa ((méthode de dosage immuno-enzymatique)) disponible sur le marché.
2. b) dans l’urine par spectrométrie de masse ((technique physique d’analyse des molécules en fonction de leur masse)) par nos collaborateurs de Toulouse. Cependant ceci demande une plate-forme d’analyse très pointue et reproductible permettant une résolution exceptionnelle pour séparer plusieurs milliers de molécules de protéines ou peptides à bas poids moléculaire, ceci en moins d’une heure.

Les fragments de collagène I et III sont parmi les plus abondants de QQQs peptides urinaires (Siwi, 2011) et reflètent le turnover de la matrice extracellulaire (synthèse et dégradation par des protéases). Le dosage plasmatique et urinaire pourra être effectué sur la cohorte de patients et de témoins décrite dans le paragraphe introductif aussi bien que sur les deux modèles de souris KO et KI (Zurbig, 2009)

.

2) la seconde hypothèse concerne la concentration plasmatique de micro ARN

((ARN Acide RiboNucléïque : brin unique de l’ADN Acide DexoxyRiboNucléïque

impliqué dans la transmission du patrimoine génétique)).

Plusieurs microARN jouent un rôle clé dans le développement vasculaire ou ont été associés avec diverses maladies cardiovasculaires (Creemers, 2012).

 

Notre hypothèse est que le dosage de la concentration plasmatique d’un échantillon limité de microARN pourrait être utilisé comme biomarqueurs diagnostiques et/ou pronostiques chez des patients SEDv. Nous avons conduit une étude pilote sur 13 patients SED vasculaire et 13 patients contrôle d’âge et de sexe appariés.

Les résultats ont été vérifiés par une étude reproductive comparant 25 patients SED vasculaire, 43 contrôles sains et 28 avec d’autres maladies .

Trois microARN ont été augmentés de manière reproductive dans les deux séries de patients SED par rapport au contrôle.

Afin de tester la spécificité de ces découvertes, nous mesurerons les microARN dans l’aorte de nos modèles murins.

 

Nous sommes en train de commencer(février 2017) la réplication de l’analyse d’un set de 15 microARN circulant en mesurant tous les patients (50 SEDv) et de tous les contrôles (100 personnes) de l’étude MEDIC. Nous devrions avoir les résultats finaux avant juin 2017. A Gianfermi ingénieur travaille sur ce projet en ce moment.

 

 

3)un troisième échantillon de biomarqueurs sera testé correspondant à la voie TGF bêta((Facteur de croissance (Growth en anglais) Transformant qui entre autre contrôle la croissance et la différentiation cellulaire)) et un échantillon de biomarqueurs de l’hémostase et de la fibrinolyse.

Une première étude comprenant 35 patients SED comparés à 75 contrôles d’âge et de sexe appariés, a montré une association avec des cytokines circulantes parmi elles des marqueurs pro-inflammatoires tels que TGF bêta, C réactive protéine(CRP)…    (Morissette, 2014). Les analyses sur une large cohorte comme la nôtre ont confirmé ces résultats. Cette analyse sera refaite en utilisant des technologies spécifiques , en collaboration avec l’équipe du Pr E. Tartour(PARCC, U970).

 

 

2-4                                                                                                                               Gènes modificateurs expliquant l’hétérogénéité phénotypique(partiellement financé par FRM).

 

Comme indiqué ci-dessous, le SED vasculaire peut être une pathologie menaçant la vie, mais avec une large hétérogénéité phénotypique. Dans notre série, nous trouvions que 50 % des patients ont fait l’expérience d’au moins une complication majeure avant l’âge de 28 ans, mais avec une très large variabilité

(de8à 55 ans).

 

Le type de mutation explique seulement partiellement cette variabilité (Pepin, 2014, Frank, 2015).

Cependant il n’explique pas la majeure partie de la variabilité phénotypique inter et intra- familiale observée dans notre cohorte. Comme il a été démontré pour d’autres maladies génétiques de transmission mendélienne telles que les cardiomyopathies génétiques (Roncarati et coll, 2013), nous faisons plutôt l’hypothèse de gènes modificateurs, dans notre cas les variants rares ou plus communs dans les gènes exprimés dans la matrice extracellulaire, appartenant à la voie TGF béta ou codant pour des récepteurs du collagène ou pour des produits régulant l’expression et la production du collagène.

Pour une première approche, nous proposerons le séquençage direct des gènes correspondants en ciblant les gènes candidats que nous avons récemment trouvés dans notre laboratoire.

 

Nous vous analyserons les patients SED vasculaire avec les deux types de variants génétiques COL3A1 les plus fréquents dans notre cohorte. Ils seront comparés en tout sur les items clinique et radiologique correspondants contenus dans notre base de données. L’interprétation de l’analyse sera réalisée par des filtres bioinformatiques usuels et aussi par la comparaison des critères mineurs et majeurs de la nosographie de Villefranche dans chaque groupe des variants génétiques. Nous attacherons une particulière attention à l’analyse de 60 patients avec un âge de début pour la première complication majeure <25 ans (30 patients) et ou > 50 ans (30 patients) aussi bien qu’à leurs apparentés appartenant à 11 grandes familles avec plus que cinq personnes atteintes dans la famille, cela pourrait apporter des arguments de co-ségrégation entre un gène modificateur particulier et le phénotype (Koboldt, AJHG  2014).

 

 

 

En janvier 2017, nous avons établi une collaboration avec le Centre National de Génotypage (CNG Very) pour réaliser un screening large du génome des polymorphismes communs et rares utilisant une technique peu onéreuse génotypant environ 1 million de variants. Plus de 250 sujets SED vasculaire seront génotypés. Nous ciblerons en premier les gènes relatifs à la matrice extracellulaire et aux voies relatives à la synthèse du collagène ou à sa dégradation, avant d’avoir une approche de l’ensemble du génome avec le risque de résultats faux positifs et faux négatifs.

 

 

2-4

Établissement d’un essai du fonctionnement cellulaire pour les mutations COL3A1.

Nous manquons d’essais  in vitro du fonctionnement pour établir le rôle délétère des différents variants génétiques COL3A1 trouvés chez les patients SED vasculaire.

 

• La première approche consistera dans l’analyse de fibroblastes de culture issus du derme de patient avec différents types de mutations COL3A1. Nous avons recueilli des cellules en culture de plus de 60 patients SEDvasculaire. Nous caractériserons ces fibroblastes (5 cellules pour chaque groupe de variants génétiques), basé sur l’expression de leur profil (microarray

((puces à ADN)) de 84 gènes de la matrice extracellulaire), leur production de collagène de type III et de type I (Western Blot((méthode de biologie moléculaire permettant la détection et l’identification de protéÏnes par transfert)), leur capacité de prolifération et de migration.

Cette caractérisation sera facilitée par l’usage en temps réel d’un système d’analyse cellulaire – pour lequel nous demandons un financement – une nouvelle approche technologique qui permet la mesure cellulaire en temps réel de l’adhésion et de la capacité de prolifération (Kiely, 2014).                           Nous évaluerons aussi l’importance de la réponse protéique et la dilatation du réticulum endoplasmique comme nous l’avons récemment observée chez les souris KI hétérozygotes COL3A1(Fontaine, en préparation).

 

• La seconde approche bénéficiera des possibilités de la technologie CRISPR/CAS9 ((plus rapide et moins coûteuse)) (Hsu, 2014) et de l’expérience de notre nouvel ingénieur de recherche spécialisé dans cette technologie, pour créer des lignées cellulaires de fibroblastes portant non seulement un variant génétiqueCOL3A1, mais aussi d’autres variants trouvés par Western suspectés d’être le ou les gènes modificateurs.

Nous utiliserons une lignée cellulaire de fibroblastes bien caractérisée, établi originellement à partir de cellules de fibroblastes embryonnaires de souris. Nous créerons une première mutation glycine, équivalente à celle de la souris COL3A1+/G183Sjuste crée dans notre laboratoire.

La comparaison entre les cultures primaires de fibroblastes artériels dérivées de ce modèle et de celles fabriquées dans les cellules 3T3 seront comparés. Si c’est valide pour une mutation donnée, nous pourrions alors tester sur d’autres types de variants génétiques.

Nous pourrions alors projeter un essai fonctionnel établissant des liens causals entre les variations génétiques suspectées et un phénotype cellulaire.

Cela pourrait être étudié non seulement pour un variant génétiqueCOL3A1, mais  pour l’interaction avec d’autres variants par exemple du gèneCOL3A1et des gènes trouvés comme possibles dans notre recherche pour les gènes modificateurs

(ci-dessus).

Une étudiante en Master, Docteur Ophélie Saïd, travaille en ce moment plein-temps sur ce projet (janvier 2017 – novembre 2017).

 

 

2-5

Tester des possibilités thérapeutiques innovantes en utilisant le nouveau modèle murin de la pathologie

(partiellement financé par Inserm, FRM, AFSED).

 

Comme déjà mentionné, le pronostic du SED vasculaire est sévère amputant l’espérance de vie à cause des ruptures artérielles qui sont la majorité des événements morbides ou fatals. Jusqu’à maintenant, seul un traitement bêtabloqueur (CELI PROLOL) a pu démontrer une protection prophylactique partielle (Ong, 1010).

Aucune étude comparative n’a été conduite à cette date du fait de la rareté de la maladie.

La création d’un modèle murin KI de la pathologie offre une opportunité unique de tester des stratégies thérapeutiques alternatives seules ou en combinaison qui pourraient alors être appliquées chez l’homme atteint de SED vasculaire.

À cause d’une mortalité spontanée par rupture aortique dans les 20 premières semaines, le modèle murin COL3A1 +/G183S a l’avantage majeur d’être capable de tester rapidement et comparativement une ou plusieurs combinaisons de traitements.

En fonction de leur biodisponibilité((propriétés du médicament : solubilité dans l’eau, les graisses, destruction dans l’estomac…)), les traitements peuvent être administrés dans l’eau de boisson ou par voie sous-cutanée.

 

Le schéma suivant peut être utilisé :

–         Essai expérimental dans des groupes parallèles et dans des cages appariées, sur l’efficacité d’un traitement donné versus placebo ou par rapport à un autre traitement actif.

–         La puissance statistique a été calculée((pour que les résultats de l’étude soient significatifs))et indique la nécessité de recourir à 50 souris hétérozygotes par groupe pour être capable d’observer une différence de 30 % sur la mortalité totale.

–         La reproduction peut être effectuée entre les souris hétérozygotes permettant une génération d’un homozygoteCOL3A1 +/+, d’hétérozygotes COL3A1 +/G183S oud’homozygote COL3A1G183S/ G183S.

–         Le traitement peut être donné après le sevrage (5 semaines) et poursuivijusqu’à24 semaines.

–         Le monitoring de la pression artérielle au niveau de la queue seraréalisétoutes les deux semaines à partir de 8 semaines, et les taux de rupture aortique et de survie seront étudiés chaque jour.

 

Parmi les différents agents antihypertenseurs (bétabloqueurs, hydrazine, amlodipine), les effets d’un bloqueur de récepteurs de l’angiotensine II, (ARB, sartan) pourraient être très intéressants à tester pour différentes raisons.

 

La première est un effet abaisseur de pression artérielle, ceci est une possibilité de réduire le stress artériel mécanique majeur sur la paroi aortique.

 

Les autres arguments spécifiques sont

• les effets bénéfiques du ARB dans le syndrome de Marfan : une autre maladie génétique prédisposée aux ruptures artérielles avec dilatation aortique,
• l’accroissement de la tension artérielle et de l’index de vitesse de la vague pulsionnelle chez les patients SED comparés à des volontaires sains

(Messas, en préparation) ;

• l’accroissement dramatique du taux de rupture aortique causée par l’administration d’angiotensine II chez les souris avec déficit en COL3A1 (Faugeroux, 2013) :
• l’effet inhibiteur de l’ARS sur la voie TGF bêta qui a été montré être stimulé chez les patients SED vasculaire.

 

Les données préliminaires positives suggèrent que cela pourrait être malgré tout une approche pharmacologique très intéressante.

 

En février 2017, nous soumettrons un article décrivant la caractérisation du premier modèle KI de souris COL3A1 de la pathologie.

Les souris hétérozygotes sont viables, mais ont un taux de mortalité de 60 % à

24 semaines (0 % chez les contrôles).

Comparé au placebo le taux de survie n’est pas modifié par le propranolol, mais considérablement amélioré par le Losartan (10 % de mortalité à 24 semaines) et significativement aggravé par l’amlodipine.

Nous démontrons par conséquent l’intérêt d’une réduction de la pression artérielle et du blocage par récepteur de l’angiotensine I pour réduire le taux de ruptures artérielles dans ce modèle de souris SED vasculaire.

Nous ciblerons maintenant notre test thérapeutique sur le bénéfice possible de l’hydralazine un autre agent vasodilatateur, avec des propriétés particulières sur la signalisation cellulaire et la production d’élastine qui pourrait être bénéfique pour une prévenir une rupture aortique. (Mme Irmine Loisel- Ferreira, ingénieur chercheur, est en charge de ce programme).

.

 

 

 

2-5

Tests de l’intérêt du blocage des récepteurs de l’angiotensine II du type 1 chez les patients SED vasculaire

(financé par le Ministère de la Santé, PH RC – N).

 

Nom du sponsor : Assistance Publique – Hôpitaux  de Paris (AP-HP).

Titre de l’étude : ARCADE : bloCage des Récepteurs de l’Angiotensine dans le syndrome d’Ehlers-Danlos vAsculaire:

essai en double aveugle, randomisé, contre placebo, multicentrique.

Coordonnateur : Professeur Xavier Jeunemaitre, centre de référence des maladies vasculaires rares, Hôpital Georges Pompidou, Paris, France.

Centres d’études : centre principal centre d’investigation clinique, l’hôpital européen Georges Pompidou, Paris, France,

plus de 15 centres en France.

Période d’études : 4 années et 3 mois.

Durée de l’étude pour les participants : 2 ans +/- 3 mois.

Durée de l’inclusion dans l’étude : 2 ans.

Nombre de participants : 108.

 

L’objectif premier est de déterminer,

• chez des patients SED vasculaire avec diagnostic moléculaire confirmé,
• si le bloqueur de récepteurs d’angiotensine II, irbesartan, prescrit à une dose de tolérance optima(150 à 300 mg)
• combiné avec le traitement de référence celiprolol,
• s’il y a diminution du taux à 24 mois des événements sur le plan cardio-vasculaire à la fois asymptomatiques et symptomatiques quand il y a comparaison au placebo.

 

Cet essai randomisé a commencé en janvier 2016. Plus de 40 patients SED vasculaire ont été inclus jusqu’à maintenant (février 2017). Le Docteur M Frank est spécialement en charge de l’inclusion des patients et de la coordination de cette étude.

 

 

 

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